条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

来源：互联网 2026-07-20 06:28:09

基于条件最优传输的CMonge框架实现跨扰动共享学习，在已知和未见扰动预测中均达最优性能；通过整合药物结构信息预测新药响应，并保留细胞异质性，为虚拟药物筛选开辟了高效精准的新路径。

单细胞扰动预测，通俗而言，是让模型学会预判细胞在药物处理、基因编辑或其他干预手段作用后的状态变化。这在精准医疗与药物研发中属于核心课题。然而，一个先天难题始终存在：单细胞测序具有破坏性，无法对同一细胞同时测量其“用药前”与“用药后”的状态。因此，研究人员只能获取群体层面的分布数据，而非一一对应的配对样本。这使得传统监督学习方法难以有效施展，无法准确捕捉真实的扰动效应。更棘手的是，现有大多数模型需针对每种扰动单独训练，一旦遇到全新的药物、剂量或组合，基本面临“未曾学习，无法处理”的困境。

那么，是否存在方法让模型学会举一反三？近期一项研究给出了巧妙答案——Conditional Monge Gap（简称CMonge）。该方法基于条件最优传输（Optimal Transport）理论，通过引入条件信息学习全局最优传输映射，使不同药物、剂量及组合之间的知识得以共享，甚至能推广至从未见过的新条件。研究团队在单细胞RNA测序数据集SciPlex及多重蛋白成像数据集4i上进行了系统验证，结果颇具亮点：CMonge在已知扰动预测任务上达到甚至超越了当前最优方法，而在预测未知药物方面，显著优于主流模型chemCPA，同时能良好保留细胞群体的异质性。更引人注目的是，若引入药物结构信息并扩大训练规模，CMonge可同时对数百种药物进行联合学习，仅凭药物分子结构即可预测新药引发的细胞响应——这为虚拟药物筛选与药物再利用开辟了新路径。

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条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

理解细胞如何响应外界扰动，是生物医学研究中长期存在的核心命题。单细胞RNA测序技术及高通量药物筛选的发展，使研究人员得以系统观察不同细胞群体对药物、基因编辑及各种治疗手段的反应。然而问题在于，即便最先进的实验平台，也无法穷举海量药物结构、剂量组合及基因扰动空间。因此，利用机器学习预测尚未经实验测量的扰动结果，成为极具实际意义的研究方向。

早期有scGen采用变分自编码器学习扰动前后的潜在空间变化，随后PerturbNet、GEARS、chemCPA乃至一些单细胞基础模型相继登场。这些方法各有突破，但始终面临两个关键挑战。其一，单细胞测序会破坏细胞，扰动前后的细胞无法一一对应，模型必须学习分布间的变化，而非样本间的映射。其二，多数模型缺乏对未见药物、新剂量及新扰动条件的泛化能力，简言之，“未曾见过的便无法处理”。

最优传输理论在此问题上天然具备优势——它可直接学习两个细胞群体分布之间的转换关系。此前的CellOT与scPRAM已利用最优传输建模细胞状态变化，但它们均为“局部模型”：每种药物或条件需单独训练一个模型，既无法共享知识，也无法预测新条件。正是在此背景下，CMonge被提出，目标是以统一的条件最优传输框架实现跨扰动学习与泛化预测。

方法

CMonge建立在Monge Gap最优传输框架之上。原有Monge Gap针对每种扰动单独学习最优传输映射，而CMonge引入条件变量，将药物、剂量或药物组合信息编码为上下文嵌入，再利用统一模型同时学习多个扰动间共享的传输规律。

模型输入包括源细胞分布与条件嵌入信息。针对药物，研究者采用两种表示方式：一种基于药物作用机制（Mode of Action，MoA）构建嵌入；另一种基于SMILES结构计算RDKit分子指纹。药物剂量则用对数剂量表示。模型通过多层感知机学习细胞状态的变化向量，随后叠加至原始细胞表示，最终得到预测的扰动后状态。对于药物组合，进一步采用DeepSets结构实现排列不变的组合表示。

评估在SciPlex数据集（187种药物、4个剂量、约76万细胞）与4i蛋白成像数据集（35种癌症治疗方案）上进行，分别测试了已知条件（In-Sample）与未见条件（Out-of-Sample）两类预测任务。

结果

CMonge建立统一的条件最优传输框架

先梳理整体设计思路。传统最优传输方法需为每种扰动单独训练模型，不同任务间完全无法共享知识。CMonge则以统一的条件模型同时学习多个扰动下的细胞状态转换规律，相当于构建了一个全局最优传输估计器。此设计有一个直接优势：推理时只需输入新条件信息，模型即可直接预测对应扰动后状态，完全无需重新训练。研究团队认为，这种全局学习机制能充分利用不同扰动间潜在的生物学共性，从而显著提升泛化能力。

条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

图1：Conditional Monge Gap总体框架示意图，包括条件编码、全局最优传输学习以及已知和未知扰动预测流程。

条件信息显著提升已知扰动预测能力

在SciPlex数据集上，研究团队首先验证了条件信息的重要性。实验发现，仅利用单独剂量信息构建的CMonge模型，已能恢复大部分性能损失，预测效果接近为每种药物单独训练36个Monge模型的表现。而加入药物信息后，性能进一步提升。尤其在高剂量条件下，模型可准确重建扰动引起的细胞状态变化。

有趣的是，当采用药物作用机制（MoA）作为条件嵌入时，单个CMonge模型即可达到甚至超越36个独立模型的整体表现。即便仅使用药物结构指纹（RDKit），随着训练药物数量增加，模型性能也在持续提升。

团队还专门分析了MEK抑制剂Trametinib的信号通路变化，发现CMonge预测得到的富集通路与真实实验高度一致，包括MAPK信号通路及其下游转录调控网络。这表明模型不仅能预测表达变化，还能保留重要的生物学机制。

条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

图2：SciPlex数据集中不同条件模型的性能比较，以及Trametinib通路富集分析结果。

扩展至数百种药物后结构信息发挥关键作用

在仅包含少量药物时，基于MoA的条件嵌入明显优于基于RDKit结构特征的嵌入。这是否与训练规模不足有关？为验证此点，团队将训练数据扩展至SciPlex全部187种药物，共计748个药物-剂量组合。结果显示，RDKit模型性能显著提升，并达到与MoA模型相近的水平。

此结果表明，随着药物数量增加，模型能逐渐学会从分子结构中提取与生物学效应相关的信息。由于RDKit嵌入仅依赖药物结构，无需任何实验测量数据，这为预测全新药物的响应提供了重要基础。

另外值得注意的是，CMonge的计算复杂度近似随条件数量线性增长，相比为每种药物单独训练模型，效率优势十分明显。

实现未见药物与未见剂量预测

真正考验泛化能力的，是模型在从未见过条件下的表现。对于未见剂量预测，传统无条件模型性能会迅速下降，但加入剂量信息后的CMonge能显著提升预测精度，即便面对训练过程中从未出现过的剂量水平，依然能保持良好表现。

更具挑战性的是未见药物预测。团队采用“留一药物”策略——将某一种药物的所有剂量条件全部从训练集中移除。结果显示，基于MoA嵌入的CMonge几乎达到条件特异模型的理论上限，远超当前主流方法chemCPA。

在进一步扩大至187种药物的交叉验证实验中，基于RDKit结构表示的CMonge同样超越chemCPA。无论采用R、Wasserstein距离还是MMD进行评价，CMonge均表现最佳。尤其在高剂量条件下，优势更为明显。通过UMAP可视化可见，CMonge预测得到的细胞群体不仅准确落在真实目标分布附近，而且能良好保持细胞群体内部的异质性结构；相比之下，chemCPA往往仅学习平均效应，预测结果出现明显的模式坍塌。

条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

图3：4i数据集与SciPlex数据集中的未见条件预测结果比较。

条件Monge Gap驱动的可泛化单细胞扰动建模框架

图4：CMonge与chemCPA在未见药物预测中的性能比较及UMAP可视化结果。

讨论

Conditional Monge Gap为单细胞扰动建模提供了一套全新的条件最优传输框架。与传统方法相比，CMonge不再需要为每种扰动单独训练模型，而是通过统一模型实现跨任务学习与知识共享，泛化能力得到显著提升。

研究结果表明，CMonge不仅在已知扰动预测中达到当前最佳水平，而且在未见药物与未见剂量预测任务上也表现出色。特别是利用药物结构信息时，模型能直接从分子结构推断潜在的细胞响应，这为虚拟药物筛选与药物再利用提供了一条切实可行的技术路径。

有意思的是，相比近年来兴起的单细胞基础模型，CMonge参数量极小，却在多个基准测试中取得了更优结果。这或许说明，针对具体科学问题设计的物理与数学归纳偏置，可能比单纯扩大模型规模更为有效。

当然，当前模型仍有局限。例如，对于训练数据中极少出现的药物类别、高剂量条件及完全未知的细胞类型，泛化能力尚有提升空间。未来若结合更复杂的注意力机制、流匹配方法以及更大规模的单细胞筛选数据集，预测精度有望进一步提高。

总体而言，CMonge展示了条件最优传输在单细胞生物学中的巨大潜力。通过将药物结构、剂量与组合信息统一纳入建模框架，研究团队为构建真正可泛化的“虚拟细胞模型”迈出了关键一步，也为精准医疗与智能药物发现提供了新的技术路线。

参考资料

Driessen, A., Rajwade, D.A., Harsanyi, B. et al. Conditional Monge Gap enables generalizable single-cell perturbation modelling. Nat Mach Intell (2026).
https://doi.org/10.1038/s42256-026-01242-8

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